Повідомте про помилки | Обмін банерами | Напишіть нам   
International Birth Defects Information Systems Вроджені вади - Синдроми - Мальформації - Аномалії
Мета: реабілітація і запобігання вродженим вадам, генетичним порушенням, вродженим аномаліям і порушенням розвитку

Мистецтво Навчання Вагітність

Атаксія Фрідрейха
(Friedreich Ataxia)

В.В. Кривіцька
Зав. реабілітаційним центром "Турбота",
Хмельницька область

        Атаксія Фрідрейха – одна з найпоширеніших форм спадкових атаксій.
        У 1862 р. N. Fridreich вперше описав основні риси захворювання, спостерігаючи 6 випадків у двох сім'ях. У своїх роботах у 1863-1877 роках він виділив її із групи локомоторних атаксій і вона отримала назву "атаксія Фрідрейха" чи сімейна атаксія Фрідрейха.
        А.Вагвсам запропонував в 1982 р. термін "хвороба Фрідрейха", який відображає множинність неврологічних та екстраневральних проявів.
        Хвороба Фрідрейха і в наш час залишається найбільш чітко визначеною клінічно та анатомічно формою спадкових атаксій.
        Діагноз базується на основі:

    • клінічних симптомів (неврогенних та екстраневральних);
    • даних обстежень: магнітно-ядерне сканування, комп'ютерна томографія;
    • УЗД (Ехо-кардіографія);
    • електрофізіологічних (ЕКГ, електронейроміографія);
    • лабораторних даних (гематологічних, ДНК-діагностика).

Основні критерії:

  • аутосомно-рецесивний тип успадкування;
  • дебют в підлітковому, рідше в юнацькому віці;
  • атаксія, арефлексія, порушення глибокої чутливості, слабкість та атрофія м'язів ніг, пізніше рук;
  • екстраневральні прояви;
  • скелетні деформації: сколіоз, кіфосколіоз, стопа Фрідрейха, деформація пальців ніг та рук;
  • ендокринні розлади: цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників;
  • кардіоміопатія (гіпертрофічна, рідше дилятаційна); зміни на ЕКГ, Ехо-КГ;
  • катаракта;
  • атрофії спинного мозку, видимі на МР-томограмах;
  • ДНК-діагностика.

Симптоми:

        Неврологічні:

    1. Порушення координації (невпевненість, незграбність), хода п'яного, невпевнена хода, особливо в темряві;
    2. Сенситивна атаксія, яка поєднується з порушенням суглобово-м'язової та вібраційної чутливості, і залежить від зорового контролю за рухами (вражаються задні канатики спинного мозку);
    3. Мозочкова атаксія (гіперметрія, інтенційний тремор, скандована мова, адіадохокінезія, ністагм), атаксія посилюється при закриванні очей (вражаються бокові канатики);
    4. Зниження аж до повної арефлексії (сухожилкових та надкісничних рефлексів, колінних, ахілових), що може на декілька років випередити маніфестацію хвороби;
    5. Поява симптому Бабінського;
    6. Слабкість та атрофія м'язів ніг, пізніше аміотрофія, розлади глибокої чутливості;
    7. Дискоординація в руках, зміна почерку;
    8. Зміна мови – повільна (дизартрія);
    9. Психічні розлади.

        Екстраневральні:

    1. Прогресуюча кардіоміопатія у 50-75% пацієнтів (гіпертрофічна, в деяких випадках дилятаційна):
      • задишка при навантаженні, болі в області серця, систолічний шум, серцебиття;
    2. Скелетні деформації:
      • сколіоз, кіфоз;
      • стопа "Фрідрейха" – 50-75% (високе, вигнуте склепіння стопи, перерозгинання пальців в основних фалангах, згинання в дистальних);
      • деформація пальців рук, ніг;
    3. Ендокринні порушення (цукровий діабет, гіпогонадизм, інфантилізм, дисфункція яйників);
    4. Катаракта.

Особливості клінічного перебігу:

  • характерний прогресуючий перебіг протягом 20 років, причиною смерті є серцева або легенева недостатність, інфекційні ускладнення;
  • можливий початок в більш пізньому віці - 20-30 років, з повільнішим перебігом;
  • можуть бути відсутні типові зміни серця, цукровий діабет;
  • часто у різних хворих відмічаються малі ознаки хвороби (деформована стопа, симптом Бабінського та інші).

Дані обстежень:

    1. МР-томографія – атрофія спинного мозку (на ранній стадії):
      • помірно виражена атрофія продовгуватого мозку, містка, мозочка (рання стадія);
    2. Комп’ютерна томографія – мало інформативна, так як не дозволяє відстежити зміни спинного мозку на ранніх етапах:
      • незначна атрофія мозочка в деяких випадках або відсутність змін (пізня стадія);
      • атрофія півкуль та хробака мозочка;
      • розширення 4-го шлуночка, стовбурових цистерн, бокових шлуночків та субарахноїдальних просторів великих півкуль.
        Ступінь цих змін незначний навіть у важко хворих пацієнтів.
    1. Електронейроміографія – відсутність або значне зниження амплітуди потенціалів дії чутливих нервів кінцівок при порівняно незначному пониженні швидкості проведення імпульсу по рухових нервах.
    2. ЕКГ – порушення ритму, інверсія зубця Т, порушення передсердно-шлуночкової та внутрішньошлуночкової провідності.
    3. Ехо-ЕКГ – гіпертрофічна або дилятаційна кардіоміопатія.
    4. Рентгенографічне обстеження хребта виявляє наявність кісткових деформацій (сколіози, кіфози, кіфосколіози).
        Лабораторно:
    • гематологічно – визначення рівня глюкози в крові (навантажувальні тести толерантності до глюкози);
    • генетичне картування – ген хвороби Фрідрейха локалізований в центромерній ділянці 9-ї хромосоми в локусі 9q 13-q-21;
    • ДНК – діагностика, в тому числі і рання пренатальна діагностика;
    • діагностика гетерозиготного носійства мутантного гена.

Диференційний діагноз:

  1. Спадкова атаксія зумовлена дефіцитом вітаміну Е та близьким до неї синдромом Бассена-Корнцвейга:
    • визначення рівня вітаміну Е в крові, ліпідний профіль крові, мазок крові на акантоцитоз;
  2. Спадкові обмінні захворювання, які характеризуються розвитком спинно-церебелярної атаксії: Gm1-Gm2-гангліозидаз та галактосіалідоз: - обстеження активності бета-галактозидази, гексозамінідази А:
  3. Хвороба Краббе: дефіцит фермента галактозілцерамідази;
  4. Хвороба Німана-Піка:
    • обстеження наявності сфінгомієлінів у лікворі;
    • обстеження стернального пунктату на наявність "пінистих клітин".
  5. Розсіяний склероз: нехарактерна сухожилкова арефлексія, м'язова гіпотонія, аміотрофія, екстраневральні прояви. Для хвороби Фрідрейха не характерні періоди ремісій та вогнищеві зміни мозку на КТ та МР-томографії.

Етіологія:

        Ген-кандидат - FDRA – Frataxin (606829), розташований на 9q13-q21.1, містить 7 екзонів.
        Переважна експресія – у позаневральних тканинах - серце, скелетна мускулатура, печінка, нирки, підшлункова залоза.
        У центральній нервовій системі (у порядку зменшення) – спинний мозок, мозочок, кора головного мозку.
        Гомолог Frataxin у дріжджів відіграє роль у метаболізмі заліза. Мутації у гені Frataxin призводять до накопичення заліза у мітохондріях.

Патогенез:

        Секвестроване залізо стає недоступним для залізовмісних протеїнів, що приводить до дестабілізації, зниження активності Fe-S-вмісних субодиниць мітохондріальних комплексів І, ІІ, ІІІ та аконітази, накопичення кисневих радикалів та реалізації окислювального стресу. Дефіцит Frataxin (абсолютний чи відносний) спричиняє накопичення токсичного вільного заліза в мітохондріях, знижуючи їх мембранний потенціал, що також пояснює механізм загибелі клітин при атаксії Фрідрейха.
        Інші захворювання з порушенням метаболізму заліза:

    • хвороба Гентингтона;
    • церулоплазмінемія;
    • aцерулоплазмінемія;
    • нейродегенерації з накопиченням заліза у корі головного мозку (дефіцит пантотенат кінази 2, дефіцит ферритин поліпептидази).
        Експансія тринуклеотидних повторів (GAA) в інтроні 1 – найчастіша мутація (98%). Нормальна кількість GAA-повторів від 6 до 34 (6-12 у 83%, 14-34 – у 17%). При атаксії Фрідрейха – від 67 до 1700, найчастіше 800–1000 копій. Довжина GAA-повторів може збільшуватись або зменшуватись. Чим довший повтор, тим він нестабільніший в мейозі та мітозі. При материнській передачі збільшення або зменшення довжини повторів відбувається з однаковою частотою, при батьківській передачі – довжина повторів зменшується.
        Точкові мутації (2%). Описано 17 різноманітних точкових мутацій, як правило, гетерозиготних з геном GAA-повторів, досі не ідентифіковано гомозиготної точкової мутації.
        Кореляція генотип – фенотип. Клінічні симптоми корелюють з довжиною GAA-повторів: обернено пропорційно з віком початку захворювання (м'який перебіг, пізній дебют захворювання спостерігається при довжині повторів до 500 пар основ; довші повтори – частіше проявляються кардіопатією, втратою рефлексів з рук, раннім початком захворювання).
        Псевдодомінантний тип успадкування може спостерігатись завдяки манфестації носійства у батька (дебют після 40 років) або при високому індексі носійства.
        Проміжна кількість повторів (120-156) корелює зі спастичною атаксією, початком захворювання у 38-45 років.
        Мутації у карбоксильній частині Frataxin (міссенс) зумовлює виражені прояви атаксії Фрідрейха.
        Міссенс мутації в амінокінці Frataxin – атиповий та м'який перебіг.
        Компаунд гетерозигот: найбільш характерна атрофія зорових нервів.
        Оскільки атаксія Фрідрейха успадковується аутосомно-рецесивно, не спостерігається типовий для динамічних мутацій ефект антиципації.

Поширеність:  1 : 50000.

Носійство:  1 : 60-110, низька частота в Азії, Африці.

Співвідношення статі:  Ч1 : Ж1.

Патоморфологічні зміни:

  • дегенерація, демієлінізація (з проростанням глії) задніх та бокових канатиків спинного мозку. Особливо вражається тонкий пучок, передній та задній спинно-мозочкові шляхи, перехрещений, пірамідний;
  • в меншій мірі мозочок (зубчасте ядро, верхні ніжки);
  • деколи знаходять зміни в задніх корінцях периферичних нервів;
  • в пізній стадії відмічається дегенерація ядер черепно-мозкових нервів, клітин Пуркін'є;
  • інколи зміни в великих півкулях мозку.

Лікування:  симптоматичне.

    • кардіоміопатія – idebenone – 5-10 мг/кг в день (при гіпертрофічній кардіоміопатії);
    • препарати, що покращують тканинний обмін – ноотропи, церебрум-композитум, траумель С. вітамінотерапія;
        Кінезотерапія – комплекс вправ, направлених на корекцію координаторних порушень.
        Запобігання повторних випадків шляхом проведення медико-генетичного консультування у сім'ях, де є уражені особи, з проведенням комплексу генетичних обстежень, інвазивна пренатальна діагностика.

Пренатальна діагностика:

        З використанням МСТ112 ДНК-маркера чи фланкуючих маркерів, котрі дозволяють підвищити достовірність пренатальної діагностики до 100%.

Номер з каталогу МІМ:

        229300  Friedreich Ataxia 1; FRDA.

Література:

  1. Карпов В.А. Клинический анализ последственных мозжечковых атрофий.- 1998.
  2. Ackroyd, R. S.; Finnegan, J. A.; Green, S. H.: Friedreich's ataxia: a clinical review with neurophysiological and echocardiographic findings. Arch. Dis. Child. 59: 217-221, 1984.
  3. Barbeau, A.; Roy, M.; Sadibelouiz, M.; Wilensky, M. A.: Recessive ataxia in Acadians and 'Cajuns.'. Canad. J. Neurol. Sci. 11: 526-544, 1984.
  4. Campanella, G.; Filla, A.; De Falco, F.; Mansi, D.; Durivage, A.; Barbeau, A.: Friedreich's ataxia in the south of Italy: a clinical and biochemical survey of 23 patients. Canad. J. Neurosci. 7: 351-357, 1980.
  5. D'Angelo, A.; Di Donato, S.; Negri, G.; Beulche, F.; Uziel, G.; Boeri, R.: Friedreich's ataxia in northern Italy: I. Clinical, neurophysiological and in vivo biochemical studies. Canad. J. Neurosci. 7: 359-365, 1980.
  6. Dean, G.; Chamberlain, S.; Middleton, L.: Friedreich's ataxia in Kathikas-Arodhes, Cyprus. (Letter) Lancet II: 587 only, 1988.
  7. Elias, G.: Muscular subaortic stenosis and Friedreich's ataxia. Am. Heart J. 84: 843, 1972.
  8. Fernandez, R. J.; Civantos, F.; Tress, E.; Maltese, W. A.; De Vivo, D. C.: Normal fibroblast mitochondrial malic enzyme activity in Friedreich's ataxia. Neurology 36: 869-872, 1986.
  9. Geoffroy, G.; Barbeau, A.; Breton, G.; Lemieux, B.; Aube, M.; Leger, C.; Bouchard, J. P.: Clinical description and roentgenologic evaluation of patients with Friedreich's ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 3: 279-286, 1976.
  10. Hanna, M. G.; Davis, M. B.; Sweeney, M. G.; Noursadeghi, M.; Ellis, C. J.; Elliot, P.; Wood, N. W.; Marsden, C. D.: Generalized chorea in two patients harboring the Friedreich's ataxia gene trinucleotide repeat expansion. Mov. Disord. 13: 339-340, 1998.
  11. Keoppen, A. H.; Goedde, H. W.; Hirth, L.; Benkmann, H.-G.; Hiller, C.: Genetic linkage in hereditary ataxia. (Letter) Lancet I: 92-93, 1980.
  12. Kirkham, T. H.; Coupland, S. G.: An electroretinal and visual evoked potential study in Friedreich's ataxia. Canad. J. Neurol. Sci. 8: 289-294, 1981.
  13. Lander, E. S.; Botstein, D.: Homozygosity mapping: a way to map human recessive traits with the DNA of inbred children. Science 236: 1567-1570, 1987.
  14. Monros, E.; Smeyers, P.; Ramos, M. A.; Prieto, F.; Palau, F.: Prenatal diagnosis of Friedreich ataxia: improved accuracy by using new genetic flanking markers. Prenatal Diag. 15: 551-554, 1995.
  15. Palau, F.; De Michele, G.; Vilchez, J. J.; Pandolfo, M.; Monros, E.; Cocozza, S.; Smeyers, P.; Lopez-Arlandis, J.; Campanella, G.; Di Donato, S.; Filla, A.: Early-onset ataxia with cardiomyopathy and retained tendon reflexes maps to the Friedreich's ataxia locus on chromosome 9q. Ann. Neurol. 37: 359-362, 1995.
  16. Puccio, H.; Koenig, M.: Recent advances in the molecular pathogenesis of Friedreich ataxia. Hum. Molec. Genet. 9: 887-892, 2000.
  17. Raimondi, E.; Antonelli, A.; Driesel, A. J.; Pandolfo, M.: Regional localization by in situ hybridization of a human chromosome 9 marker tightly linked to the Friedreich's ataxia locus. Hum. Genet. 85: 125-126, 1990.
  18. Sakamoto, N.; Chastain, P. D.; Parniewski, P.; Ohshima, K.; Pandolfo, M.; Griffith, J. D.; Wells, R. D.: Sticky DNA: self-association properties of long GAA-TTC repeats in R-R-Y triplex structures from Friedrich's ataxia. Molec. Cell 3: 465-475, 1999.
  19. Tan, G.; Chen, L.-S.; Lonnerdal, B.; Gellera, C.; Taroni, F. A.; Cortopassi, G. A.: Frataxin expression rescues mitochondrial dysfunctions in FRDA cells. Hum. Molec. Genet. 10: 2099-2107, 2001.
  20. Ulku, A.; Arac, N.; Ozeren, A.: Friedreich's ataxia: a clinical review of 20 childhood cases. Acta Neurol. Scand. 77: 493-497, 1988.
Переглянуто редакційною колегією I.B.I.S.
8 травня 2003 р.




Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Пацієнт
Батьки хворого
Зацікавлена особа
Працівник освіти


Подивитись результати
Опитування
Ваша оцінка нашого сайту ІБІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати
Опитування
Для чого Вам потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати
Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати сайт знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати




American Medical AssociationClick to verify Birth Defects OMNI-Net Websites Наш сайт пропонує інформацію переважно з метою розповсюдження медичних знань. Не використовуйте його в якості єдиного джерела медичної інформації, або щоб самостійно змінити процес лікування. Завжди звертайтесь за порадою до Вашого лікаря.

|| Початок || Повідомте про помилки || Обмін банерами || Карта сайту || Попередження || Напишіть нам ||
|| Медицина - Мистецтво - Наука - Етика || Огляди || Список "Медичних слів" та "Слів" ||